Therapie beim Kinderwunsch

Eine Gewichtsreduktion bei übergewichtigen PCOS-Patientinnen ist primär und in jedem Fall anzustreben (Hoeger KM et al. 2004). Genauso wichtig sind auch ein Verzicht auf Nikotin (bereits 1 Jahr vor der Konzeption) und Alkoholkonsum, eine Änderung des Lebensstils durch regelmäßige sportliche Betätigung und eine gesunde Errnährung. Oft führen diese Maßnahmen alleine schon zur Spontankonzeption, ohne dass eine medikamentöse Behandlung erforderlich wird.

Wichtig sind bei allen geplanten Schwangerschaften die Kontrolle des Röteltiters (ein ausreichender Schutz liegt vor, ab einem HAH Titer von ≥ 1: 32), der Beginn der Folsäuresubstitution (mindestens 400-600µg/d bereits 4 Wochen vor der Schwangerschaft bis zur 12-16. SSW), Jodidsubstitution (200µg Jod /d) sowie ggf. Substitution der Schilddrüsenhormone (Sollwert für TSH bereits vor der Schwangerschaft ≤ 2,5).

Eine medikamentöse Terhapie ist nach u. a. Stufenschema bei fehlender Ovulation trotz Änderung des Lebenstils oder bei zusätzlicher Komorbidität (eingeschränktes Spermiogramm des Partners, Tubenfaktor, Endometriose etc.) angezeigt.

Consensus on infertility treatment related to PCOS Tessaloniki ESHRE/ASRM

1.   first-line Clomifencitrat

2.   second-line low dose FSH oder LOD

3.   third-line IVF/ICSI

Clomifencitrat (CC)

Das Antiöstrogen Clomifencitrat kommt in der Dosierung von 50-150 mg/Tag in der frühen Follikelphase, in der Regel vom 5. bis zum 9. Zyklustag, zum Einsatz. Es gibt allerdings keine Unterschiede in der Effektivität, wenn man die Therapie vom 3-7. bzw. vom 4.-8. Zyklustag durchführt. Die Ovulation kann bei einer Follikelgröße von 18-22mm mit 5000 IE urinärem oder 250μg rekombinantem HCG induziert und die Lutealphase mit vaginalem Progesteron oder oralem Dydrogesteron unterstützt werden.

Eine sonographische Kontrolle des Follikelwachstums ist im Rahmen der Behandlung unabdingbar. Dadurch ist zum einen die Terminiserung des Eisprungs und des Geschlechtsverkehrs bzw.der intrauterinen Insemination möglich, zum anderen kann auf diese Weise eine Mehrlingsgravidität vermieden werden. In etwa 50-70% der Fälle kann durch Clomifen eine Ovulation erreicht werden. Die antiöstrogenen Effekte des Clomifens verursachen aber gleichzeitig auch Nebenwirkungen. So kommt es oft zu einem mangelnden Aufbau des Endometriums und zu einer Dysmukorrhö des Zervixschleims. Dies erklärt teilweise, warum trotz hoher Ovulationsraten die Schwangerschaftsraten niedrig sind und auch gehäuft Aborte auftreten (Homburg R 2005).

Kommt es durch Clomifen nach 6 Zyklen und trotz des Erreichens der Maximaldosis von 150 mg pro Tag (3 x 50 mg Tabletten) zu keinen Ovulationen bzw. zu keiner Schwangerschaft, wird die Patientin als Clomifen-resistent bezeichnet und eine weitere Gabe von Clomifen wäre daher nicht sinnvoll. In manchen Fällen zeigt eine Kombinationstherapie aus Metformin und CC bzw. aus CC und niedrig dosierten Glukokortikoiden einen Vorteil. Nach Clomifenversagen sind allerdings die low-dose Stimulation mit FSH oder die laparoscopic ovarian diathermy/drilling (LOD) mögliche nächste Schritte.

Metformin

Metformin ist ein orales Antidiabetikum, dessen hauptsächliche Wirkmechanismen auf einer verminderten hepatischen Glukoneogenese und einer Erhöhung der peripheren Insulinsensitivität beruhen. Aufgrund der (allerdings minimalen) Gefahr einer  Laktatazidose darf Metformin nicht bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen (KI falls Serumkreatinin > 1,3 mg/dl bzw, GFR unter 60 ml/min) und anderen schweren akuten Krankheitszuständen eingesetzt werden. Gegenanzeigen für die Metforminbehandlung sind weiterhin schwere Lungenkrankheiten, Fastenkuren, Behandlung mit Tetracyclinen oder geplante Operationen bzw. Untersuchungen mit Röntgenkontrastmittel. Wegen einer möglichen Malabsorption empfiehlt sich eine Zufuhr von Vitamin B6, B12 und Folsäure während der Metforminbehandlung.

Die häufigste Nebenwirkung sind gastrointestinale Beschwerden (Durchfall)  sowie gelegentlich ein metallischer Geschmack im Mund. Um denen entgegenzuwirken, sollte Metformin einschleichend dosiert werden (Beginn mit 500mg täglich, Erhöhung alle 3-5 Tage um je 500mg). Bei einer Dosierung von 1,5g kann die Wirksamkeit der Therapie durch das Einsetzen ovulatorischer Zyklen und durch die Besserung des Hyperandrogenismus nach 3 Monaten validiert werden. Sollte der Therapieerfolg ausbleiben, kann die Dosis auf bis zu 2-2,5g pro Tag gesteigert werden (Bruno RV et al. 2007).

Erste Studien mit Metformin gehen auf das Jahr 1994 zurück. Velazquez EM et al. konnten an 26 amenorrhöischen PCOS-Patientinnen zeigen, dass eine 8-wöchige Therapie mit 1500mg Metformin täglich nicht nur zu einer Verbesserung der Insulininsensitivität und der Hyperandrogenämie führte, sondern bei einem Drittel der Teilnehmerinnen den Zyklus normalisierte und immerhin zu 3 spontan eingetretenen Schwangerschaften führte. Metformin erhöht die Insulinsensitivität, senkt die Androgene, führt zu mehr Ovulationen und auch zu einer höheren Schwangerschaftsrate (Palomba S et al. 2005). Zwei ältere Metaanalysen (Lord JM et al. 2003 und Kashyap S et al. 2004) zeigten eine signifikante Zunahme der Ovulationsrate unter Metformintherapie verglichen mit Plazebo oder keiner Behandlung. Eine neuere Metaanalyse von 17 Studien zeigte ebenfalls einen signifikanten Anstieg der Ovulationsrate unter Metformintherapie im Vergleich zum Plazebo (Creanga A et al 2008).

Die Gruppe der Patientinnen mit Kinderwunsch, für die Metformin einen besonderen Vorteil bringen könnte, ist noch nicht abschließend definiert und die Datenlage ist insgesamt noch sehr kontrovers. Die Mehrlingsgefahr unter einer Monotherapie mit Metformin ist allerdings nicht erhöht. Falls bei einer jungen Patientin mit PCOS also nur ein latenter Kinderwunsch besteht, könnte Metformin alleine auch als erste Therapie eingesetzt werden.

Kombination aus Metformin und Clomifen

Eine neue randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie an 626 Patientinnen von Reproductive Medicine Network (RMN), gesponsort von National Institutes of Health, zeigte allerdings, dass Metformin im Vergleich zu Clomifen oder zur Kombination aus Metformin und Clomifen als erste Therapie nicht zu höheren Schwangerschafts- und Geburtenraten führte (Legro R et al. 2007). Auch war die Kombination aus Clomifen und Metformin bezüglich der Lebendgeburtenrate nicht signifikant (22,5% vs. 26,8%) besser als eine Monotherapie mit Clomifen. Allerdings war die Fallzahl in dieser Studie so berechnet, um eine Differenz von 15% zwischen den Gruppen festzustellen, was bedeutet, dass man viel mehr Patientinnen gebraucht hätte, um einen signifikanten Unterschied auch von 5% feststellen zu können. Ein weiterer Aspekt sind die sehr unterschiedlichen Wirkmechanismen von Clomifen und Metformin. Wichtig in diesem Zusammenhang ist die Tatsache, dass Metformin sehr vielfältige Wirkungen hat und vor allem die metabolische Komponenten beeinflusst, aber auch direkt am Ovar eine meiotische Induktion der unreifen Oocyten (Ratchford AM, et al.2007) sowie eine Aromataseinhibition (Rice S, et a. 2009) unter Metformin vermutet werden.

Eine aktuelle Studie empfiehlt deshalb erneut eine Kombination vom Clomifen und Metformin als „first line“ Therapie für PCOS Patientinnen mit Kinderwunsch (Emily S et al.2010). Erneut werden in dieser Studie eine mögliche Verzögerung in der Entwicklung von Typ 2 Diabetes Mellitus und von den anderen Risikofaktoren, die zu kardiovaskulären Erkrankungen führen (Mathur R et al.2008); eine mögliche Vorbeugung des Gestationsdiabetes (Glueck CJ et al.2008)  sowie der Aborte  (Jakubowicz DJ et al 2002,  Eng GS et al 2007) unter Metforminbehandlung betont.

Low-dose FSH-Stimulation

Beim PCOS ist das vorsichtige, schrittweise Step-up-Protokoll dem Step-down-Protokoll überlegen. (Christin-Maitre S, Hugues JN 2003). Die Gonadotropine sollten so dosiert werden, dass möglichst ein monofollikuläres Wachstum resultiert. Aufgrund der hohen Überstimulationsgefahr sollte die Gonadotropindosis nur alle 7-10 Tage um 25-37,5 IE erhöht werden. Begonnen wird mit der niedrigen Dosis (25-75 IE FSH) und diese Dosis wird für 14 Tage beibehalten. Ein erstes Zeichen des langsamen Ansprechens der Ovarien ist eine Zunahme der Endometriumdicke. In solchen Fällen sollte man bei der gleichen Dosis bleiben, auch wenn noch kein Follikelwachstum vermerkt wird. Die Patientin muss bereits vor dem Start der Behandlung aufgeklärt werden, dass nur ein langsames „Herantasten“ an die erforderliche individuelle Dosis, gelegentlich auch über 4 Wochen, zu einem mono- oder bifollikulärem Wachstum führen kann. Unerlässlich sind deshalb, genauso wie unter der Clomifencitrat, die sonographischen Kontrollen. Oft führt bereits eine minimale oder verfrühte Dosiserhöhung dazu, dass gleichzeitig 10 Follikel heranreifen. Die PC-Ovarien werden deshalb als „explosiv“ bezeichnet (Palomba S. 2009). In solchen Fällen kann auf eine IVF Behandlung umgestiegen werden oderder Patientin wegen der Mehrlingsgefahr vom Geschlechtsverkehr dringend abgeraten werden. Die Patientin muss über die Risiken einer Mehrlingsschwangerschaft ausführlich aufgeklärt werden.

Ein FSH -Präparat wird dem HMG (Humanes Menopausen Gonadotropin) vorgezogen, dies aufgrund der chronischen endogenen LH-Hypersekretion bei PCOS-Patientinnen. Die durch die FSH-Stimulation mögliche Korrektur der erhöhten LH-Spiegel soll sich günstig auf Fehlgeburten und Implantationsstörungen auswirken. Um eine vorzeitige Ovulation zu verhindern, ist es gelegentlich sinnvoll, in der Endphase der Stimulation einen GnRH Antagonisten wie Genirelix oder Cetrorelix dazuzugeben. Hauptrisiken der Gonadotropinstimulation sind die ovarielle Hyperstimulation und die Mehrlingsgraviditäten.

Kombination von Metformin mit Gonadotropinen

Einer Metaanalyse vom Costello MF  et al. 2006 zufolge erhöht die Kombination aus Metformin und FSH weder die Ovulations- noch die Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten, jedoch die erforderliche Dauer der Stimulation sowie die Gonadotropingesamtdosisdosis wie auch das Risiko für die Entwicklung eines Überstimulationssyndroms sind signifikant reduziert.

Die Patientinnen mit PCOS gehören zum typischen Risikokollektiv für die Entwicklung des Ovariellen-Überstimulations-Syndroms (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS). Nach der aktuellen Datenlage kann durch die Metformingabe bereits einige Wochen vor der Gonadotropin Stimulation für IVF/ICSI das Auftreten eines OHSS reduziert werden (Moll E et al. 2007, Tso LO et al 2009). Diese vorteilhafte Wirkung des Metformins sollte individuell überlegt und genutzt werden.

Drilling des Ovars (LOD)

Eine weitere „second-line“ therapeutische Möglichkeit bei Clomifenresistenz ist das Drilling des Ovars (LOD – Laparoskopisches ovarielles Drilling): Dem Ovar werden oberflächlich punktförmige Läsionen beigebracht. Der Vorteil der Methode ist die im Vergleich zur Gonadotropinbehandlung geringere Mehrlingsrate und das Fehlen derGefahr von Überstimulationen bei ähnlicher Schwangerschaftsrate (Farquhar C et al. 2005). Die Patientinnen haben durch diese Methode die Chance, spontan schwanger zu werden. Das Verfahren wird deshalb bei den Patientinnen empfohlen, die nicht zur regelmäßigen Ultraschallkontrollen zum Arzt kommen können. Die Laparoskopie kann jedoch zur Ausbildung von Adhäsionen führen, die sich wiederum nachteilig auf die spätere Fertilität auswirken können.

Sollte zu viel Ovargewebe zerstört werden, kann dies zu einer primären ovariellen Insuffizienz führen.  Das ovarielle Drilling wirkt sich auch nicht positiv auf die metabolischen Störungen wie Insulinresistenz und die Dyslipidämie aus, lediglich die Hyperandrogenämie und die Ovulationsraten werden verbessert. Patientinnen mit sehr hohen Androgenwerten, hohem BMI (>35 kg/m²) und lange bestehendem Kinderwunsch (>3 Jahre) sprechen schlechter auf das Drilling des Ovars an (Amer SA et al. 2004). Kommt es ein Jahr nach LOD zu keiner Normalisierung des Zyklus und zu keiner Schwangerschaft, sind weitere Maßnahmen erforderlich.

Aromatasehemmer

Ein neuer Therapieansatz zur Sterilitätstherapie beim PCOS stellen die Aromatasehemmer dar, sie sind jedoch für die Praxis noch nicht ausreichend evaluiert. Sie werden gleichsinnig zum Clomifencitrat für 5 Tage in der frühen Follikelphase verabreicht. Durch ihren Effekt als Östrogensenker kommt es konsekutiv zu einem FSH-Anstieg. Des Weiteren sollte die intraovarielle Anhäufung von Androgenen zu einer verstärkten Sensibilität des Ovars auf Gonadotropine führen. Derzeit ist Letrozol am häufigsten in Studien eingesetzt worden (Mitwally MF et al. 2004). Es wird wie Clomifencitrat meistens vom 5.- 9. Zyklustag mit einer Tagesdosis von 2.5mg eingesetzt. Ovulationsraten und Schwangerschaftsraten sind mindestens so gut wie bei einer Behandlung mit Clomifen. Da bisher allerdings nur wenige Daten für die Sterilitätsbehandlung vorliegen, sollten Aromatasehemmer nur im Rahmen von Studien angewandt werden.

IVF-ICSI

PCO – Patientinnen habe eine gute Chance, durch eine IVF Behandlung schwanger zu werden. Allerdings sollte diese Behandlungsform erst als „third line“ Maßnahme erwogen werden, da sie mit einer höheren Belastung und höheren Kosten verbunden ist und u. a. zu einem Überstimulationssyndrom führen kann. Eie Ausnahme stellen natürlich die PCOS-Patientinnen dar, bei denen zusätzliche Sterilitätsprobleme wie ein Tubenfaktor oder ein male factor (männliche Subfertilität) vorliegen. Früher wurde die Stimulation meistens in einem sog. langen Agonisten-Protokoll durchgeführt, unter anderem auch mit dem Ziel, die erhöhten LH/FSH Werte bei PCOS Patientinnen zu reduzieren.

Eine aktuelle Studie verglich die Effektivität von Protokollen mit GnRH Agonisten und Antagonisten in der IVF Behandlung von PCOS Patientinnen und kam zum Ergebnis, dass bezüglich der Schwangerschaftsrate der Antagonistenprotokoll signifikant effektiver war und sogar auch zu einer signifikanten Abnahme der OHSS Rate führte (Hosseini MA et al. 2010), so dass das Antagonistenprotokoll für PCOS Patientinnen durchaus sinnvoll einsetzbar ist. Der Vorteil von Antagonistenprotokollen in Hinblick auf OHSS wird auch in einer aktuellen Metaanalyse betont (P. Humaidan et al. 2011).

IVM

PCO – Patientinnen habe eine gute Chance, durch eine IVF Behandlung schwanger zu werden. Allerdings sollte diese Behandlungsform erst als „third line“ Maßnahme erwogen werden, da sie mit einer höheren Belastung und höheren Kosten verbunden ist und u. a. zu einem Überstimulationssyndrom führen kann. Eie Ausnahme stellen natürlich die PCOS-Patientinnen dar, bei denen zusätzliche Sterilitätsprobleme wie ein Tubenfaktor oder ein male factor (männliche Subfertilität) vorliegen. Früher wurde die Stimulation meistens in einem sog. langen Agonisten-Protokoll durchgeführt, unter anderem auch mit dem Ziel, die erhöhten LH/FSH Werte bei PCOS Patientinnen zu reduzieren.

Eine aktuelle Studie verglich die Effektivität von Protokollen mit GnRH Agonisten und Antagonisten in der IVF Behandlung von PCOS Patientinnen und kam zum Ergebnis, dass bezüglich der Schwangerschaftsrate der Antagonistenprotokoll signifikant effektiver war und sogar auch zu einer signifikanten Abnahme der OHSS Rate führte (Hosseini MA et al. 2010), so dass das Antagonistenprotokoll für PCOS Patientinnen durchaus sinnvoll einsetzbar ist. Der Vorteil von Antagonistenprotokollen in Hinblick auf OHSS wird auch in einer aktuellen Metaanalyse betont (P. Humaidan et al. 2011).

Die Methode der „in vitro maturation“ (IVM) von unreif entnommenen Eizellen wurde bereits in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts ausprobiert (Edwards 1965, Edwards et al 1969). 1991 berichteten Cha et al. über die erste Schwangerschaft nach einer in vitro Maturation von humanen Eizellen. Wegen der Gefahr von Überstimulationssyndrom und wegen der noch offenen Frage, des erhöhten Langzeitrisikos für Brust-, Endometrium- und Eierstockkrebs nach mehrmaliger hormonellen Stimulation für IVF wurde das Verfahren insbesondere auch im Kollektiv der PCOS Patientinnen eingesetzt (Trounson et al. 1994, Cha and Chian 1998). Die ersten Ergebnisse und die Schwangerschaftsraten nach der Entnahme unreifer Eizellen waren allerdings nicht besonders ermutigend. Die neueren Ansetze mit niedrig dosierter FSH/hCG Therapie sowie Optimierung der IVM-Kulturmedien konnten zu einer besseren Anpassung an das „Implantationsfenster“ und zu einer Zunahme der Schwangerschaftsraten führen. Wichtig ist vor allem die richtige Auswahl der Patientinnen, die von dem IVM Verfahren profitieren würden. Diese scheinen insbesondere die jungen PCO/PCOS-Patientinnen im Alter unter 30 Jahren und mit einem AFC (Zahl der antralen Follikel) über 29 zu sein. Eine IVM bringt gerade für dieses Risikokollektiv den großen Vorteil, dass hier fast keine OHSS Gefahr besteht. Ohne oder nach einer kurzen Stimulation der Ovarien mit FSH werden nach einer Ovulationsinduktion mit HCG die unreife Eizellen aus den Eierstöcken entnommen und im Reagenzglas weiter kultiviert, gereift sowie befruchtet. Oft muss an mehreren aufeinander folgenden Tagen eine ICSI durchgeführt werden, weil nicht alle Eizellen synchron reifen. Der Embryotransfer erfolgt wie bei der konventionellen IVF Behandlung. Es liegen allerdings noch zu wenige randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema vor, um allgemeine Empfehlungen für die Praxis geben zu können (Siristatidis CS et al. 2009), so dass IVM noch kein Standardverfahren für alle Patientinnen darstellt.